Osteoporosi, farmaci e osteonecrosi dei mascellari: il rischio e le strategie per evitarlo

Quando nel 2003 per la prima volta si descrisse l’esistenza dell’osteonecrosi dei mascellari (ONJ) correlata all’uso di farmaci per la terapia dell’osteoporosi (MRONJ), non il panico ma una certa, diffusa preoccupazione dilagò tra sanitari e pazienti, che fino a quel momento avevano fatto largo uso dei – si pensava innocui – bifosfonati. Sono passati vent’anni: oggi ne sappiamo di più?

Oggi conosciamo meglio i fattori di rischio e abbiamo raccomandazioni, protocolli e procedure per la prevenzione, la diagnosi precoce e, nel caso sopraggiunga, per la gestione a lungo termine dell’osteonecrosi dei mascellari, patologia che spesso ha tempi molto lunghi e incerti per la guarigione. Il rischio di incorrere in questa condizione, che comporta la progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare nei soggetti esposti al trattamento con determinati farmaci, non è stato però azzerato da queste procedure e la paura è ancora tanta in chi assume o ha assunto per lunghi periodi bifosfonati, complice forse la non piena divulgazione delle conoscenze finalmente in nostro possesso.

Bifosfonati e denosumab

Innanzitutto non sono solo i bifosfonati a esporre al rischio di MRONJ, ma anche il denosumab e altri farmaci ancora. I bifosfonati sono una classe di farmaci antiriassorbitivi, cioè inibitori del riassorbimento osseo, di cui rallentano il naturale processo di distruzione osteoclastico. Sono tipicamente impiegati nella terapia di lungo corso dell’osteoporosi, ma sono anche utilizzati per prevenire e controllare complicanze o metastasi a livello osseo di alcuni tumori maligni (mieloma multiplo, carcinoma alla prostata e mammario). Proprio per questo motivo, sono impiegati con differenti dosaggi, differenti vie di somministrazione (orale, endovenosa, talvolta intramuscolare) e per differente durata.

Vi sono poi anche diverse tipologie di bifosfonati: i più antichi, come il clodronato, hanno una minore persistenza e accumulo nel tessuto osseo rispetto ai bifosfonati più recenti, come uno zolendronato.

L’altro grande imputato nella MRONJ è il denosumab, farmaco antiriassorbitivo in uso da tempi più recenti per la terapia dell’osteoporosi e per il quale la letteratura rileva una frequenza crescente di osteonecrosi della mandibola come effetto collaterale.

Proprio per questo l’acronimo internazionale che identifica la patologia, che dal 2007 era BRONJ (Bisphosphonates-Related Osteonecrosis of the Jaw), dal 2014 è diventato MRONJ: Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws, estendendo il rischio a una fascia ben più larga di farmaci antiriassorbitivi.

Quali sono le condizioni che concretamente espongono al rischio di MRONJ?

Innanzitutto la patologia e il tipo di terapia. L’estrema variabilità di combinazioni tra tipi (e sottotipi) di farmaco, modalità, intensità e tempo di esposizione, influisce sul rischio di osteonecrosi della mandibola:

• Tipo di farmaco. Il rischio di MRONJ tendenzialmente aumenta con l’uso dei bifosfonati più recenti e del denosumab, mentre è inferiore in caso di terapie con i BP di più antica generazione.
• Modalità e intensità di assunzione. Di nuovo, il rischio tendenzialmente aumenta nel caso di terapie assunte per endovena; mentre è inferiore nel caso di terapie orali.
• Durata. Con l’aumentare della durata nel tempo della terapia la possibiltà aumenta, ed è inferiore in caso di terapie brevi.

Oltre ai fattori di rischio insiti nelle terapie, vi sono poi anche altre condizioni concomitanti che aumentano o riducono l’eventualità di MRONJ:

• fattori locali, come ad esempio la PRESENZA o meno di interventi di chirurgia orale, di patologie odontogene, parodontali e implantari concomitanti o di riabilitazioni protesiche con alterazioni anatomiche
• fattori sistemici, quali la PRESENZA o meno di patologie dismetaboliche (anche non ossee) concomitanti, o di terapie farmacologiche concomitanti, tra cui anche le terapie estrogeniche.

Quindi, il rischio di MRONJ nei soggetti affetti da osteoporosi, soprattutto giovani, che assumono bifosfonati per via orale è quindi estremamente basso, basso anche nel caso di terapie molto lunghe.

Strategie di prevenzione

Tuttavia, per ridimensionare questo pur basso rischio, si possono adottare diverse strategie di prevenzione. Sia a livello di prevenzione primaria, calcolando un eventuale rischio possibile di MRONJ – e la carta di rischio elaborata da Unife ne è un esempio concreto. Sia nel momento in cui l’intervento chirurgico è inevitabile.

La MRONJ può infatti insorgere anche senza nessuna causa apparente, ma il rischio aumenta in concomitanza con eventi che interessano le ossa mascellari. Un’estrazione dentaria ne è il caso tipico, ma anche un trauma può esporre al rischio. La radioterapia nel distretto testa-collo può causare un disturbo simile, detto osteoradionecrosi, e talvolta un’infezione ossea (osteomielite) della mandibola può venire erroneamente diagnosticata come MRONJ. Ma si tratta di patologie diverse, con differenti prognosi e altri percorsi terapeutici.

Cos’è e come si cura l’osteonecrosi dei mascellari?

L’osteonecrosi mandibolare o osteonecrosi dei mascellari (ONJ) è una rara condizione potenzialmente debilitante che provoca l’esposizione dell’osso mandibolare, la sua progressiva necrosi, in stadi avanzati può esporre al rischio di fratture patologiche l’osso necrotico e che guarisce difficilmente. Viene chiamata MRONJ quando è indotta da farmaci.

L’osteonecrosi della mandibola è in genere dolorosa e può comportare fuoriuscita di pus dalla bocca o dalla zona mandibolare. Altri sintomi possono essere la presenza di infezioni, l’alitosi, le alterazioni della sensibilità delle labbra, dovuta a irritazione del nervo. Il dolore, quando presente, può essere di elevata intensità e difficilmente controllabile con i farmaci. Alcune persone, tuttavia, sono asintomatiche, cosa che dipende dallo stadio di gravità della patologia.

Mandibola e, più di rado, mascellare superiore sembrano essere le uniche sedi dove questa necrosi dell’osso si verifica, ad eccezione di qualche raro caso del condotto uditivo: per questo i termini osteonecrosi dei mascellari o della mandibola sono spesso usati indifferentemente, pur essendovi delle differenze tra i due tipi.

Ma perché è in queste zone che può avviarsi il processo di osteonecrosi? Il motivo non è certo, ma potrebbe essere dovuto al fatto che queste sono le uniche sedi in cui c’è un rapporto diretto tra osso e ambiente esterno: i denti, infatti, sono le uniche ossa visibili del nostro corpo e in bocca possono essere facilmente sede di infezione. E risentendo come tutte le ossa dell’azione dei farmaci antiriassorbitivi, forse mettono in atto con un metabolismo alterato le normali azioni di difesa dell’organismo. Del resto, anche l’elevato rimodellamento osseo fisiologicamente a carico dei mascellari può spiegare di per sé l’aumentata predisposizione per osteonecrosi.

La diagnosi di osteonecrosi farmaco-relata si ottiene tramite visita da parte di un dentista, un chirurgo orale o un medico. Anche un’osteomielite può avere sintomi analoghi. In una diagnosi differenziale, per identificare la MRONJ serve che vi siano questi parametri:

• pregresso uso o terapia in corso con farmaci antiriassorbimento osseo;
• presenza di osso esposto o di fistola nella regione maxillo-facciale, in assenza di segni di guarigione, da
  otto o più settimane;
• nessuna storia di radioterapia.

Come si cura? L’intervento chirurgico che comporti l’ablazione di tutta l’area colpita non è risolutivo, anzi, può peggiorare la condizione del paziente: oggi la terapia prevede in genere la rimozione mediante raschiamento di parte dell’osso danneggiato per favorire la reazione riparativa sana dell’organismo, l’assunzione di antibiotici per via orale e l’uso di collutori.

Dopo il trattamento, i soggetti devono proseguire la cura con periodiche visite dal chirurgo orale, che valuterà la guarigione e garantirà che l’area venga mantenuta pulita, addestrando il paziente ad un’adeguata igiene orale. Proprio perché così difficile da trattare, è opportuno consultare un chirurgo orale esperto nel trattamento dell’osteonecrosi della mandibola. L’approccio migliore, sia per la terapia che per la prevenzione, è però quello multidisciplinare: endocrinologo e dentista insieme.

Come detto, l’evento scatenante è in genere (ma non solo) un intervento di chirurgia orale, in primis le estrazioni dentarie. Anche il posizionamento di impianti è preso in considerazione, ma le evidenze sono meno certe.

Si è però recentemente osservato che anche lo stato di infiammazione persistente possa essere un fattore di rischio, causato ad esempio da:

• un‘igiene non accurata
• l’uso di protesi dentarie incongrue
• la presenza di infezioni parodontali o endodontiche non curate, i classici ascessi o granulomi per intenderci.

Questi ultimi poi sono spesso il motivo per cui ci si sottopone a chirurgia orale. O con cui si convive pur di evitare un intervento chirurgico ed il rischio connesso, senza sapere che anche il persistere dell’infezione è una condizione di rischio di MRONJ.

Il rischio di MRONJ nei soggetti giovani affetti da osteoporosi che assumono bifosfonati per via orale è estremamente basso. I pazienti possono quindi continuare ad assumere i bifosfonati orali come prescritto. Tuttavia, ove possibile, ogni eventuale intervento chirurgico orale necessario deve essere effettuato prima di iniziare l’uso di bifosfonati. I pazienti devono continuare anche ad avere una buona igiene orale durante l’assunzione dei bifosfonati onde prevenire quelle condizioni locali che potrebbero esporre alla necessità di un intervento di chirurgia orale.